Zaczątek działu stanowiły eksponaty ocalałe z przedwojennej Stacji Badań Naukowych Dorzecza Środkowej Narwi. Zbiory powiększały się kolejno o zabytki pozyskiwane w drodze badań wykopaliskowych prowadzonych przez Muzeum m.in., w Nowogrodzie (średniowieczne miasto), Nowogrodzie-Górkach (średniowieczne grodzisko stożkowate), Miastkowie (cmentarzysko ciałopalne z I w.p.n.e. - II w.n.e.); przekazy Wojewódzkiego Konserwatora Zabytków (materiały z cmentarzyska kultury przeworskiej w Gródku) oraz liczne dary sympatyków Muzeum.

Zabytki dokumentują przeszłość ziemi łomżyńskiej od schyłkowego paleolitu po czasy nowożytne. W zbiorach dominują przedmioty codziennego użytku: narzędzia, ceramika oraz używane okazjonalnie jak broń. Dounikalnych należą: wczesno-neolityczna kościana zawieszka-amulet z wyrytymi sylwetkami jelenia i łani oraz średniowieczny szklany kielich tzw. flet.

Wśród numizmatów zdecydowaną większość stanowią monety i banknoty polskie. Dla badań nad obiegiem pieniężnym bardzo ważne są gromadne znaleziska monet zwane skarbami. W łomżyńskim Muzeum jest ich 10, z czego 8 ukryto w XVII w. Zawierają one głównie srebrne monety polskie: szelągi, póltoraki, szóstaki oraz emisje obce - szwedzkie i pruskie. W skarbie z Przytuł znajdują się 4 dukaty, jedyne jak na razie monety złote w zbiorach. Muzeum gromadzi również medale upamiętniające ważne wydarzenia historyczne oraz dokumentujące działalność medalierską artystów łomżyńskich. Pokaźny zbiór stanowią papiery wartościowe: obligacje, akcje, weksle. Perełką kolekcji jest 5% List Zastawny Towarzystwa Kredytowego Miasta Łomży wystawiony w 1912 r.

Twórcą Działu Bursztynu był Adam Chętnik. Początek zbioru stanowiły depozyty z przedwojennej Stacji Badań Naukowych Dorzecza Środkowej Narwi w Nowogrodzie i prywatne zbiory Chętnika. Pierwszą wystawę bursztynu w Łomży, która była jednocześnie pierwszą w Polsce, zorganizował Chętnik w 1950 roku, w siedzibie Muzeum przy Al. Legionów. W nowym lokalu Muzeum przy ul. Sadowej utworzono, od 1958 roku stałą ekspozycję bursztynową. Od 1980 roku w kolejnej siedzibie Muzeum przy ul. Krzywe Koło.

Wśród pierwszych eksponatów w dziale znalazło się kilkanaście XIX-wiecznych narzędzi i wyrobów kowalskich ocalałych z Muzeum Kurpiowskiego w Nowogrodzie, które zebrał Adam Chętnik jeszcze przed II wojną światową. Najcenniejszą kolekcją w zbiorach są ludowe drewniane świątki z XIX i początków XX w. Najliczniejsze są rzeźby przedstawiające Chrystusa Ukrzyżowanego tzw. pasyje, umieszczane niegdyś w ołtarzykach domowych i na przydrożnych krzyżach, Chrystusa Frasobliwego i postacie świętych. Ozdobą kolekcji jest rzeźba św. Wawrzyńca pochodząca prawdopodobnie z XVII w., z nieistniejącej już kapliczki w Starej Łomży.

Duży zbiór tworzą wycinanki z Kurpiowskiej Puszczy Zielonej wybitnych twórczyń, m.in.: Rozalii Polak, Marianny Konopkowej, Czesławy Konopkówny, Anny Kordeckiej, Rozalii Trzcinki. Na uwagę zasługuje również kolekcja strojów ludowych, przede wszystkim z Puszczy Zielonej, odzwierciedlająca wszelkie zmiany zachodzące w ubiorach kobiecych od końca XIX w. aż po czasy współczesne oraz tkaniny "buronki", "płachty", dywany dwuosnowowe.

Szeroko reprezentowane są zajęcia pozarolnicze i rzemiosło, głównie garncarstwo, kowalstwo i plecionkarstwo.

Dział gromadzi obiekty różnego rodzaju: dokumenty archiwalne, ikonografię (zdjęcia i pocztówki), mapy, prasę, dokumenty tożsamości, militaria, przedmioty codziennego użytku, urządzenia techniczne. Najstarszym zabytkiem jest dokument z XVI w. wystawiony poborcy podatkowemu dla ziemi wiskiej i łomżyńskiej. Do interesujących obiektów należy zaliczyć mapę Polski z 1772 roku oraz pochodząca z XIX w. cztery tłoki pieczętne: magistratu Miasta Łomży, Kasy Ekonomicznej, Stowarzyszenia Rzemieślników Łomżyńskich i fabrykanta kapeluszy Berka Zacharowica Drozdowicza. Dla historii Łomży i okolic bezcenne są dawne pocztówki, zwłaszcza z widokami budynków i fragmentów miasta, których już nie ma. Fotografie mieszkańców ilustrują przekrój społeczny i ówczesną modę. Wiele eksponatów związanych jest ze szkolnictwem i oświatą (świadectwa szkolne, podręczniki, dzienniczki uczniowskie, pisma urzędowe władz oświatowych).

Dział Sztuki Regionalnej utworzony został z myślą gromadzenia dorobku artystycznego artystów plastyków związanych z naszym regionem. W 1986 r. nadarzyła się okazja zakupu znacznej ilości obiektów rzemiosła artystycznego (pater, dekoracyjnych waz, lamp naftowych, świeczników). Kolekcja zaczęła się rozrastać. W 1995 r. nastąpił podział zbiorów, w Dziale Sztuki pozostało rzemiosło artystyczne, dzieła plastyczne przejęła Galeria Sztuki Współczesnej. Dziś Dział posiada jedną z największych w Polsce kolekcję lamp naftowych (przeszło 130 szt.) prezentującą różnorodne style i formy. Są lampy wiszące, stojące, kinkiety. Pokaźny jest również zbiór pater, zegarów ściennych i kominkowych.

Specjalizuje się w upowszechnianiu i popularyzacji wiedzy na temat działalności muzeum, współuczestniczy w organizowaniu wystaw czasowych oraz przygotowaniu i dystrybucji wydawnictw informacyjnych, zajmuje się obsługą zwiedzających i gromadzeniem materiałów dokumentacyjnych.

Jedną z najbardziej popularnych form pracy oświatowej są lekcje muzealne dla dzieci i młodzieży z zakresu etnografii, archeologii, historii, sztuki oraz w związku z wystawami czasowymi.

Biblioteka funkcjonuje w muzeum od 1955 roku.

Posiada w swoich zbiorach ponad 5000 pozycji, obejmujących zagadnienia z archeologii, numizmatyki, etnografii, historii ( z uwzględnieniem historii regionalnej), bursztynu oraz historii sztuki.

Biblioteka funkcjonuje jako wypożyczalnia, stanowiąca pomoc pracownikom merytorycznym.  Książek nie można wypożyczać, jednak można z nich korzystać w siedzibie muzeum, po wcześniejszym uzgodnieniu terminu.